Forschung

  • Unser Forschungsansatz zu Morbus Alzheimer im WDR-Fernsehen
     
  • DFG Einzelantrag: "Sphingosin-1-Phosphat und Morbus Alzheimer"Auswirkungen der Sphingosin 1-Phosphat (S1P)-Lyase Defizient auf die Physiologie von Astrozyten und auf die epigenetische Regulation"  (Förderungszeitraum 1.Juni 2020 - 31.Mai 2023)

    Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ein evolutionär konservierter Katabolit des Sphingolipid Metabolismus steuert diverse Prozesse im Gehirn wie neurale Entwicklung und Differenzierung. Zudem gibt es Befunde, die eine Funktion von S1P bei der Steuerung der Histon Acetylierung belegen. S1P-Lyase (SGPL1) spaltet S1P irreversibel im finalen Schritt des Sphingolipidabbaus zu Ethanolaminphosphat udn einem langkettigen Aldehyd. Obwohl es keine Zweifel über die Bedeuting von S1P für die Entwicklung des Gehirns gibt, sind die Befunde bezüglich der Rolle die S1P bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen spielt recht widersprüchlich. Um die Funktion von S1P im Gehirn besser zu verstehen, generierten wir ein Mausmodell in dem SGPL1 spezifisch in neuralen Zellen ausgeschaltet wird (SGPL1fl/fl/Nes). Erwartungsgemäß führt dieser Eingriff zur Akkumulation von S1P im Gehirn. Infolgedesses stellten wir eine Schädigung der präsynaptischen Architektur und Funktion sowie kognitive Defizite bei den Mäusen fest. Zudem war die neuronale Autophagie gehemmt, es kam zur Aktivierung der Mikroglia und zu Entzündungsprozessen im Gehirn. Im vorliegenden Projekt, wollen wir die Auswirkungen der S1P Akkumulation in Astrozyten untersuchen. Des Weiteren sind epigenetische Studien in  SGPL1fl/fl/nes Mäusen geplant.
  • Mitglied der Klinischen Forschergruppe KFO 115 "Molekulare und zelluläre Grundlagen der intestinalen postoperativen Pathophysiologie", dort Projektleiterin im TP 7. (Förderung 2003 - 2009)

    Die Untersuchung von Sphingolipiden in der intestinalen Tunica muscularis von Ratten nach geringfügiger chirurgischen Manipulation des Darmes ergab einen spezifischen und zeitabhängigen Anstieg von Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und von Ceramid-1-Phosphat (C1P). Beide Sphingolipid Phosphate gehören zu einer Familie von bioaktiven Lipiden, die eine wichtige Rolle bei der Steuerung grundlegender zellulärer Funktionen wie Proliferation, Differenzierung, Migration und Adhäsion spielen. Diese zellulären Funktionen sind essentiell sowohl bei Entzündungs- als auch bei Wundheilungsprozessen. Erstmalig konnten wir eine proinflammatorische Wirkung von S1P in primär kultivierten glatten Darmmuskelzellen nachweisen. S1P induzierte im Gegensatz zu C1P die Cyclooxygenase 2 (COX2). Folgerichtig wurde eine erhöhte Ausschüttung von Prostaglandin E2 (PGE2) beobachtet. Gleichzeitig stimulierte S1P die Produktion der proinflammatorischen Cytokine IL-1 und IL-6. Im Weiteren soll nun einerseits der Zusammenhang zwischen mechanischem Stress und der erhöhten Bildung von S1P und C1P in der intestinalen Tunica muscularis untersucht werden. Andererseits sollen bereits begonnene Untersuchungen zur Aufklärung des molekularen Mechanismus, welcher der proinflammatorischen Wirkung von S1P in Darmmuskelzellen zugrunde liegt, fortgeführt werden. Geplant sind darüber hinaus Untersuchungen zur möglichen Signalfunktion dieser beiden Sphingolipide für die Aktivierung, Proliferation und Migration anderer Zelltypen der intestinalen Tunica muscularis wie Makrophagen und dendritische Zellen.
     
  • Mitglied im CEMBIO - Kooperationspartnerin in folgenden Verbund-Projekten
     
    • Untersuchungen zur protektiven Wirkung von kompatiblen Soluten in Säugerzellen (AG van Echten-Deckert AG Galinski AG Tolba)

      Die zellprotektive Wirkung von kompatiblen Soluten wie Ectoin und Hydroxyectoin wurde vor allem in Keratinozyten und Langerhanszellen der Haut beobachtet. Der biochemische Mechanismus, der dieser Wirkung zu Grunde liegt ist jedoch vollkommen unbekannt. In dem geplanten Verbundprojekt soll eine Doktorandin, die von Frau van Echten-Deckert und Herrn Galinski gemeinsam betreut wird, vorerst Studien zur Aufnahme von natürlichen und chemisch modifizierten Ectoinen (bei denen über eine Veresterung mit Fettsäuren die Membrangängigkeit erhöht wird) in Säugerzellen (HEK, BHK und Körnerzellen) durchführen. Dann soll die Wirkung der Ectoine unter Stressbedingungen (LPS; TNF) untersucht werden. Da Ceramide als Entzündungsmediatoren bekannt sind, anderen Sphingolipiden wiederum eine zellprotektive Wirkung zugeschrieben wird, soll ein möglicher Zusammenhang zwischen der Ectoinwirkung und dem Sphingolipidstoffwechsel untersucht werden.